ما تزال تكرار الإصابة بالسرطان العقبة الأساسية في العلاج السريري لسرطان الثدي، حيث تعزز  عودة الأورام الموضعية أو النقيلية مقاومة العلاج في أغلب الحالات، مما يؤدي في النهاية إلى الوفاة.

أظهرت دراسات شملت أنواعًا مختلفة من السرطان أن بروتين أوستيوبونتين osteopontin يُحفز نمو الخلايا السرطانية وحركتها وانتشارها، كما يُنشط إشارات مضادة لموت الخلايا المُبرمَج [1] من خلال تنشيط مستقبلات مثل CD44، وثنائيات الإنتجرين غير المتجانسة integrin heterodimers. 

بالإضافة إلى ذلك، يمتلك أوستيوبونتين القدرة على العمل كنقطة تفتيش مناعية لتثبيط الخلايا التائية، كما يمكنه أيضًا تنشيط واستقطاب الخلايا السدوية stromal cells، مثل الخلايا البلعمية macrophages والخلايا الليفية fibroblasts، مما يؤدي إلى توفير بيئة مُناسِبة لنمو الورم.

هل يمكن لاستهداف بروتين أوستيوبونتين في علاج السرطان أن يمنع عودة الورم ويزيد من فاعلية العلاجات الحالية؟

لم يتناول دور أوستيوبونتين في تكرار الإصابة بسرطان الثدي سوى عدد محدود من الدراسات، وذلك رغم إسهامه في العديد من السمات المُميِّزة لبقاء خلايا الأورام الخاملة وتنشيطها في حالة تكرار عودة الورم. لذا، تولى فريق من الباحثين دراسة دور أوستيوبونتين كمُحفِّز لتكرار الإصابة بسرطان الثدي، وإمكانية استغلاله كهدف علاجي لتقليل نمو الورم وانتشاره، وكذلك دوره في تحسين الاستجابة للعلاج المناعي للسرطان.

دراسة مستوى أوستيوبونتين في العينات البشرية والنماذج الحيوانية

أجرى الباحثون سلسلة من التحاليل والتجارب، شملت عينات بشرية من أورام ثدي أولية ومُتكررة، بالإضافة إلى تجارب على نماذج حيوانية داخل الجسم باستخدام فئران مُعدَّلة وراثيًا (GEMMs) تحاكي السمات الأساسية للأمراض البشرية.

دور  أوستيوبونتين في تحفيز نمو الورم وأثر استهدافه في العلاج

أظهرت التجارب أن مستوى أوستيوبونتين، وهو هدف مُباشِر لمُحوِّل الإشارة ومُنشِّط النسخ Stat3 [2]،  يرتفع في الفئران المصابة بالأورام المُتكررة التي تفتقر إلى مُستقبلات β1 integrin [3]. كما تبين أنه يحفز تكاثر الخلايا السرطانية في التجارب المختبرية التي أجريت على الفئران، ويستقطب الخلايا البلعمية في بيئة الورم المُتكرر، بالإضافة إلى تعاونه مع الانترلوكين الرابع IL-4 المُفرَز بواسطة خلايا الورم لتمكينها من اكتساب خصائص مُحفزة لنمو الورم.

علاوة على ذلك، نجح استهداف أوستيوبونتين في الفئران المصابة بالأورام الثديية الأولية في تثبيط نمو الورم وانتشاره إلى الرئة بفاعلية، وتحفيز انتشار الخلايا التائية في بيئة الورم، كما أنه يُحسِّن الاستجابة للعلاج المناعي، مثل مثبطات نقاط التفتيش المناعية كالأجسام المضادة الموجهة ضد PD-1 ويطلق عليه anti-PD1 [4]] .

على المستوى السريري، أظهرت التحليلات ارتباط ارتفاع مستويات أوستيوبونتين ونشاط مساراته بانخفاض معدلات البقاء على قيد الحياة دون انتكاس، وزيادة احتمالية انتشار الورم وتكرار الإصابة به، كما ترتفع مستوياته وترتبط إيجابيًا بوجود الخلايا البلعمية في الأورام المُتكررة مُقارنةً بالأورام الأولية.

ماذا بعد؟

في الختام، استنتج الباحثون من خلال هذه النتائج أن أوستيوبونتين يلعب دورًا محوريًا في تكرار الإصابة بسرطان الثدي عبر التأثير على بيئة الورم المناعية، ويُمكن اعتباره هدفًا علاجيًا محتملًا لمنع تكرار الإصابة بالسرطان إلى جانب تأثيره الإيجابي في تعزيز فعالية العلاجات المناعية الحالية.

على الهامش

[1] موت الخلايا المُبرمَج: هو نوع من أنواع موت الخلايا الذاتي المُنظَّم تتحكم فيه الجينات.

[2] Stat3: عامل نسخ ومُنظم يساعد في إنشاء بيئة ورم مُثبِّطة للمناعة، والتي تلعب دورًا أساسيًا في عودة الورم.

[3] β1 integrin: أكبر مجموعة فرعية من مجموعة الإنتجرينات integrins، وهي مجموعة مُستقبِلات تؤثر على تطور الأورام الصلبة من خلال ربط الإشارات داخل الخلايا بالعوامل البيئية. أظهر تثبيطها القدرة على تأخير ظهور الورم ونموه في تجارب مختبرية وفي نماذج الفئران، مع وجود تأثير ملحوظ على تقليل هجرة الخلايا السرطانية وانتشارها.

[4] anti-PD-1: نوع من أنواع العلاج المناعي يعتمد على أجسام مضادة تستهدف بروتين PD-1، والذي يعمل كمفتاح إيقاف لمنع الخلايا التائية من مهاجمة الخلايا السرطانية، مما يعزز الاستجابة المناعية ضد الخلايا السرطانية.